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Os irmãos Dean e Sam Winchester são órfãos de mãe. Ela teria morrido, de acordo com a história, por conta de uma força maligna. Desde então seu marido não se cansa de investigar o mistério por trás de sua morte. Enquanto Dean sempre ficou ao lado do pai e colaborou com as investigações sobrenaturais, Sam deixou a casa para entrar na faculdade de direito. O desaparecimento repentino do pai, porém, promove um reencontro entre os irmãos. A partir de então os dois irão se aventurar pelas estradas e darão de cara com uma série de criaturas de um universo paralelo.